Los mecanismos que utilizan los ratones jóvenes para combatir la sepsis, con la edad, pierden esa capacidad y pueden ser incluso perjudiciales. Esta información, que se publica en la revista ' Nature ' sugiere que podrían ser necesarios tratamientos específicos para cada edad en la actual crisis de resistencia a los antibióticos. Tratar una infección no es tan sencillo como matar al patógeno. El cuerpo también necesita dirigir y supervisar cuidadosamente su respuesta inmunitaria para evitar daños colaterales. Esta regulación, denominada tolerancia a la enfermedad , es crucial para proteger nuestros tejidos mientras el sistema inmunitario combate la infección de frente. Para sobrevivir a una infección, el cuerpo debe activar un mecanismo de tolerancia que sea compatible con la progresión específica de la enfermedad. Entonces, si el cuerpo cambia a lo largo de la vida, ¿significa eso que los mecanismos específicos que utiliza para sobrevivir a un ataque inmunológico también cambian? La respuesta es que los ratones jóvenes y viejos con sepsis (una respuesta exagerada a la infección que pone en peligro la vid) presentan cursos de enfermedad y mecanismos de tolerancia distintos. Es más, los genes y proteínas que protegían a los jóvenes supervivientes del daño multiorgánico y de la muerte inducidos por la sepsis tenían el efecto contrario en los supervivientes de mayor edad. Los mecanismos que utilizaban los ratones jóvenes para sobrevivir a la sepsis, explica Janelle Ayres, investigadora del Instituto Salk , eran los mismos que provocaban la muerte de los ratones más viejos, lo que sugiere que las futuras terapias podrían ser más eficaces si se adaptaran a la edad del paciente. Se necesitan especialmente nuevos tratamientos para la sepsis, ya que la crisis de resistencia a los antibióticos sigue amenazando las estrategias de atención actuales. «Hay muchos casos en los que el cuerpo del paciente logra eliminar el patógeno infeccioso, pero el paciente sigue muriendo. Quiero entender por qué», afirma Ayres, autora principal del estudio. «No es solo el patógeno lo que puede hacernos daño, sino también nuestras propias respuestas a esos patógenos. El objetivo de mi laboratorio ha sido dilucidar las estrategias de tolerancia a las enfermedades que utiliza nuestro organismo para gestionar ese daño autoinfligido. Analizar esas estrategias puede llevarnos a terapias más eficaces y a una forma de sortear la crisis de resistencia a los antimicrobianos». El sistema inmunitario es un poderoso aliado. Muchos órganos, células y moléculas se combinan para formar un frente unido contra invasores como la gripe o disfunciones como el cáncer. Sin embargo, a veces el sistema inmunitario se centra demasiado en eliminar la amenaza y olvida que sus ataques también tienen repercusiones en el resto del cuerpo. La sepsis es un ejemplo extremo del daño que puede causar el sistema inmunitario cuando reacciona de forma exagerada. En esta afección, el sistema inmunitario se dispone a atacar una infección bacteriana, fúngica, viral o parasitaria, pero esa respuesta protectora se descontrola rápidamente. De hecho, se descontrola tanto que la sepsis puede provocar un fallo multiorgánico y la muerte. La amenaza de la sepsis es enorme: cualquiera puede contraerla, y las muertes relacionadas con la sepsis representan el 20 % de todas las muertes a nivel mundial. Entonces, ¿cómo se trata? Los antibióticos son el primer medicamento que se utiliza. Sin embargo, en muchos casos la respuesta inmunitaria del paciente causa más daño que el propio patógeno al que se dirigen esos antibióticos, y la creciente amenaza de la resistencia antimicrobiana añade preocupación por el uso excesivo de estos fármacos como tratamiento principal para la sepsis. A veces se emplean medicamentos antiinflamatorios junto con los antibióticos, pero estos tienen sus propias desventajas. La primera es el momento de administración, ya que el daño suele estar hecho cuando se aplican. La segunda es la falta de especificidad, pues silenciar toda la respuesta inmunitaria puede comprometer el sistema inmunitario del paciente y aumentar aún más el riesgo. La búsqueda de soluciones novedosas más allá de los antibióticos conocidos es más urgente que nunca, ante la creciente crisis de resistencia a los antibióticos, que la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha calificado como una de las diez principales amenazas mundiales para la humanidad. Las muertes por resistencia a los antibióticos en todo el mundo superan a las causadas conjuntamente por el VIH, la tuberculosis y la malaria. Ayres afirma que los mecanismos de tolerancia a las enfermedades pueden ser objetivos más precisos para controlar el daño generado por las infecciones, lo que ofrece una potente alternativa al dúo actual de antibióticos y antiinflamatorios. El reto consiste en identificar con exactitud estos mecanismos y tener en cuenta que los que resultan clave para la supervivencia pueden cambiar a medida que el individuo envejece. «Aunque los mecanismos de tolerancia a las enfermedades del huésped son una gran alternativa para tratar las infecciones bacterianas, son difíciles de identificar», afirma la coautora principal Karina Sánchez, investigadora del laboratorio de Ayres. «Afortunadamente, el laboratorio de Ayres ha desarrollado un modelo novedoso que podemos combinar con un modelo de sepsis en ratones para explorar las diferencias relacionadas con la edad». Para determinar si los mecanismos de tolerancia a la enfermedad cambian con la edad y de qué manera, las investigadoras trabajaron con dos grupos de ratones: uno joven y otro viejo. A ambos grupos se les administraron dosis utilizando la estrategia denominada LD50, desarrollada por el laboratorio en 2018, que permite comparar fácilmente a los ratones que se recuperan de la infección con los que no lo hacen. Cuando observaron a los ratones que no sobrevivieron, notaron que los más jóvenes morían más rápido que los mayores, lo que demostraba dos trayectorias distintas de la enfermedad. Pero en el caso de los ratones jóvenes y mayores que sobrevivieron, ¿sus mecanismos de tolerancia a la enfermedad también diferían? Así descubrieron que los jóvenes supervivientes estaban protegidos por una proteína llamada Foxo1 y por un gen regulador denominado Trim63. Cuando Foxo1 activa la expresión de Trim63, estimula la producción de la proteína MuRF1, que a su vez promueve la descomposición de moléculas grandes en energía utilizable en las células del músculo cardíaco y esquelético. En los supervivientes jóvenes, el aumento de la expresión de Foxo1 y Trim63 generó un efecto cardioprotector, bloqueando el daño multiorgánico y previniendo la remodelación cardíaca observada en sus homólogos fallecidos. Sorprendentemente, Foxo1, Trim63 y MuRF1 tuvieron el efecto contrario en los supervivientes de mayor edad. Además observaron que la eliminación de Foxo1 mejoraba la supervivencia de los ratones mayores y la disminuía en los más jóvenes. En condiciones normales, los supervivientes de mayor edad se recuperaban con el corazón agrandado, lo que demostraba que el mismo mecanismo que causaba la muerte de los ratones jóvenes había permitido la supervivencia de los ratones mayores..