Ozempic non funziona per tutti: ora sappiamo il perché

Negli ultimi anni, semaglutide, liraglutide e tirzepatide, i principi attivi dietro nomi come Ozempic e Wegovy, hanno cambiato il modo in cui si trattano diabete di tipo 2 e obesità. Abbiamo visto e sentito parlare di risultati spesso spettacolari, una copertura mediatica globale, fino ad arrivare alle liste d'attesa nelle farmacie. Eppure c'è un dato che i medici conoscono bene e che raramente finisce sui giornali: per una persona su dieci, questi farmaci non funzionano come dovrebbero. Per diverso tempo non si è capito perché, ma studio appena pubblicato su Genome Medicine offre finalmente una risposta. Il gene che disattiva l'ormone La chiave è un gene chiamato PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase) e l'enzima che lo codifica. Questo enzima ha un ruolo unico nell'organismo: è l'unico capace di eseguire un processo chimico detto amidazione, indispensabile per "accendere" diversi ormoni, tra cui il GLP-1, la molecola che i farmaci in questione imitano o amplificano. I ricercatori hanno identificato due varianti di questo gene che sono particolarmente comuni: p.D563G, presente in circa una persona su dieci, e p.S539W, che è più rara, trovata in una persona su cinquanta. Entrambe le varianti compromettono l'attività dell'enzima PAM e, di conseguenza, riducono la capacità del corpo di rispondere al GLP-1, sia quello prodotto naturalmente che quello presente nei farmaci. Più ormone nel sangue, meno effetto sul corpo Il risultato più sorprendente dello studio riguarda i livelli ormonali nei portatori di queste varianti. La logica suggerirebbe che un enzima meno efficiente produca una quantità ridotta di GLP-1 attivo. Tuttavia, è accaduto esattamente il contrario. «Quello che abbiamo osservato è che avevano livelli aumentati di GLP-1. Era l'opposto di ciò che ci aspettavamo di trovare,» ha dichiarato la Prof.ssa Anne Gloyn di Stanford Medicine . Il corpo compensa producendo una quantità maggiore dell'ormone, ma il segnale perde intensità nel percorso. La glicemia non reagisce e i farmaci che si basano su questa via biologica risultano notevolmente meno efficaci. In pratica, si tratta di una forma di resistenza al GLP-1 di origine genetica. Una ricerca internazionale, con una firma italiana Lo studio è nato dalla collaborazione tra Stanford Medicine, Università di Oxford, ETH Zurigo, Università di Adelaide e l' Università di Parma , rappresentata dalla docente Elisa Araldi. I risultati sono stati validati attraverso una meta-analisi su 1.119 pazienti arruolati in tre studi clinici separati. Nei portatori delle varianti PAM, l'efficacia dei farmaci GLP-1 risultava costantemente inferiore, con una riduzione stimata tra il 44 e il 50% rispetto ai non portatori. Questo è stato misurato attraverso i livelli di HbA1c, il principale indicatore del controllo glicemico nel tempo. Solo i GLP-1, non gli altri farmaci Un elemento che i ricercatori sottolineano con forza è che questa resistenza genetica è selettiva. Le varianti del gene PAM non alterano la risposta a metformina, sulfoniluree o inibitori del DPP-4  altri farmaci comunemente usati nel diabete. L'effetto è circoscritto alla via biologica del GLP-1. "Possiamo vedere molto chiaramente che questo è specifico per i farmaci che agiscono tramite la farmacologia del recettore GLP-1.", afferma la Prof.ssa Anne Gloyn. Cosa cambia per i pazienti Nel breve periodo, ci sono ancora poche informazioni disponibili. I meccanismi specifici attraverso cui la variante PAM riduce la risposta terapeutica non sono pienamente compresi, e gli studi su modelli animali indicano che il difetto non influisce sul legame tra GLP-1 e il suo recettore. Questo suggerisce che la resistenza possa manifestarsi più a valle nella catena biologica. Tuttavia, le prospettive a medio termine sono significative. Un test genetico in grado di identificare i portatori delle varianti PAM prima della prescrizione consentirebbe ai medici di indirizzarsi immediatamente verso terapie più appropriate, evitando mesi di trattamenti inefficaci, effetti collaterali non necessari e sprechi per il sistema sanitario. In un'epoca in cui si cerca la soluzione universale, questa ricerca ricorda qualcosa che la medicina conosce da sempre, ma che spesso fatica a mettere in pratica: ogni paziente è unico, e le terapie dovrebbero essere personalizzate di conseguenza.

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