36Kr (36氪)
文｜胡香赟 编辑｜海若镜 近期，万亿市值“药王”礼来斥资24亿美元（超160亿人民币）完成的一笔收购，将医药行业的目光重新吸引回细胞与基因治疗（CGT）领域。 被收购企业Orna Therapeutics主要从事环状RNA研究，核心药物是一款靶向CD19的体内CAR-T，即将步入临床试验阶段。相较动辄百万元一针的传统CAR-T，体内CAR-T是一种有潜力实现“物美价廉”的细胞疗法。有从业者认为，如果体内CAR-T未来能成药，且实现大规模生产，价格可以做到和普通抗体产品类似，有望解决困扰传统CAR-T已久的商业化难题。 2025年，百时美施贵宝、阿斯利康、艾伯维和吉利德4家跨国药企就已相继出手并购海外体内CAR-T初创公司，涉及总金额近50亿美元。如今，礼来的入局，进一步为该赛道的发展前景注入确定性。 反映到国内市场，据36氪不完全统计，仅今年前4个月，国内体内CAR-T概念企业在一级市场的融资金额就接近20亿人民币。 “ 并购而非BD，说明大型药企已经把体内CAR-T视为下一代治疗平台技术 ，也推动整个领域的估值逻辑从单品种向平台转变。”西湖云谷智药创始人马丽佳认为。 马丽佳曾任西湖大学生命科学学院特聘研究员，今年初已将实验室搬迁至北京昌平实验室。她具备生物信息学、分子生物学与基础医学交叉背景，长期从事系统生物学和功能基因组学研究工作。2021年创办西湖云谷智药后，公司便专注于AI+基因治疗领域，自研由AI驱动的AAV（腺相关病毒）衣壳蛋白进化平台AIdit-CAPSID，并已开发出可用于体内CAR-T的AAV-TCE001，以及靶向中枢神经系统、肌肉、视网膜等多个组织的AAV变体。 开发体内CAR-T产品的核心就在于靶向T细胞的递送载体工具，即如何稳定、高效地把CAR基因送入人体。过去一年多时间里，业内初步形成了慢病毒和LNP两条主流开发路径，5家跨国药企的并购也都围绕此展开；受限于T细胞特异性靶向的AAV载体改造技术难度，选择AAV路线的企业并不算多。 马丽佳坦言，自己曾反复被问“为什么选择不同的路线”。但随着研究深入，“AAV路线从原来被质疑、非共识的状态，到如今已逐渐取得行业关注和信任，这也给资金和临床资源的重新分配带来可能”。 值得关注的是，今年3月下旬，诺奖得主、CRISPR共同发明者Jennifer Doudna创办的体内CAR-T公司Azalea Therapeutics，已联合加州大学旧金山分校（UCSF）Justin Eyquem团队在Nature发布研究称，自研EDV（包膜递送载体）/AAV双载体体内CAR-T产品在动物实验中实现“90%完全缓解”，在一定程度上为AAV技术路线形成背书。去年11月，Azalea Therapeutics曾完成8200万美元融资，用于推动体内CAR-T疗法的发展。 “ 90%缓解率是一个非常不错的、能支撑行业继续深入讨论该技术路线的指标。 ”马丽佳解释：“该研究解决了体内CAR-T产品的一个关键问题：在体内实现对T细胞靶向递送和基因组内定点插入CAR序列，形成体内定点整合CAR-T细胞，而非随机插入T细胞基因组。” 马丽佳认为，靶向性强、可以定点整合的体内CAR-T，“可能会是这个赛道中抗肿瘤产品的终极形态”。因为它规避了随机整合的安全隐患和表达不稳的痛点，能让体内CAR-T从短期有效升级为安全、长效、可产业化的技术路线。 “双载体技术非常新颖，不过，从成药角度，双载体会涉及如何让两个载体协同进入同一个细胞的技术和成本问题，不可避免地带来剂量大幅度提升；同时，AAV虽已在全球范围内获批8款新药，是一种监管认可的技术路径，但EDV作为一种全新的、从未用于人体试验的载体，未来的监管审批路径和规模化生产都存在不确定性。”马丽佳表示。 据介绍，西湖云谷智药与Doudna/Justin团队的研究逻辑相似，但仅使用AAV单载体，同样实现了“动物实验缓解率超过90%”。 以前述AAV-TCE001为例：早期研究数据显示，AAV-TCE001可高效转导原代T细胞，其感染人体T细胞的能力显著优于野生型AAV，生成的CAR-T细胞能高效杀伤B细胞。此外，在AI设计的辅助下，AAV-TCE001在小鼠和石蟹猴中降低了百倍到千倍的肝脏累积，极大提高了体内基因治疗的安全性。 今年2月，西湖云谷智药联合西湖大学，在国内新顶刊Vita上发表了题为An AAV variant enables human T cell engineering in vivo的研究。介绍了这一款可以高度特异性靶向人T细胞的AAV载体，在针对自免类疾病红斑狼疮（SLE）人源化小鼠模型中，它实现了一针生成体内CAR-T细胞、注射6周后仍维持最高77.5%的CAR-T水平；疗效上，可以成功清除致病B细胞，逆转狼疮肾炎等器官损伤。 另据马丽佳透露， 公司计划在今年内启动针对体内CAR-T的IIT（研究者发起临床试验）。 “体内CAR-T的产品特点决定了它进入人体后的不可逆性较高，且由于涉及到免疫系统，系统性风险也更复杂。因此，我们倾向于在机制、安全性、剂量窗口设计都相对清晰后再推进临床，并优先选择风险可控的适应症类型，比如自身免疫类疾病。” 总体而言，过去一年多时间里，随着各类临床前数据、并购案的公布，体内CAR-T领域目前整体处于多种递送路径共同发展的阶段。 “部分投资机构和跨国药企在考察项目时，甚至会对每个平台都进行投资，这也证明行业仍处于发展初期，大家对于哪些平台最终能走到最后，并没有明确答案。这个阶段非常考验项目操作团队和投资人对该领域的深度理解和数据解读能力，过程中也会有噪音出现，但无论最终哪条技术路线率先跑通，这场围绕创新疗法的探索最终都将转化为更安全、更可及的治疗方案，惠及广大患者。”马丽佳期待。
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